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公告]中 关 村:关于华素制药与军科院二所就知母皂苷BⅡ相关产品

归档日期:04-18       文本归类:知母      文章编辑:爱尚语录

  本公司及董事会全体成员保证信息披露内容的真实、准确和完整,没有虚假记载、误导性陈述

  1、本公司控股子公司北京中关村四环医药开发有限责任公司之控股子公司北京华

  素制药股份有限公司(简称:华素制药)以人民币陆仟万元的价格向中国人民解放军军

  事医学科学院(简称:军科院)放射与辐射医学研究所(简称:军科院二所)购买国家

  1类新药知母皂苷BⅡ原料药、胶囊、国家1类新药知母皂苷BII注射用原料药、注射

  液及相关保健品智参颗粒的相关专利的独占许可使用权,同时,双方联合申报以上各品

  根据《深圳证券交易所股票上市规则》、《上市公司重大资产重组管理办法》等相关

  2、根据《深圳证券交易所股票上市规则》及《公司章程》规定,本次交易只需提

  3、本次交易不必征得债权人同意或其他第三方同意。交易不存在诸如资产产权权

  1.交易对方:军科院二所创建于1958年,主要从事军事医学、基础医学、高新技

  术和新药创制研究,现有11个研究室,是国家科技创新体系的重要组成力量,领衔“国

  军科院二所拥有3个国家级重点学科,1个国家重点实验室,1个国家工程研究中

  心,6个全军重点实验室,3个全军任务中心,25个重大技术支撑平台,1个军事医学

  病理博物馆,是国家生物医学分析中心的主要组成单位,科研建筑面积近8万平方米,

  仪器设备总值3.2亿元。拥有2个国家和军队级创新群体,先后产生4位两院院士、33

  位技术三级以上研究员、6名973首席科学家、7名国家杰出青年基金获得者,18人被

  评为“总后三星人才”,5人被评为“国家有突出贡献的中青年专家”,多名专家被聘为

  国际核心刊物编委,一大批科研人员享受政府特殊津贴。现有10个博士学位授权学科,

  17个硕士学位授权学科,4个博士后流动站;博士生导师34名,硕士生导师59名,先

  后为国家和军队培养和输送了1300余名高层次人才。自上个世纪80年代以来,获得以

  国家科技进步奖特等奖、创新团队奖为代表的奖项近300项,其中省部级一等奖以上成

  果69项;国家和军队新药证书43个,新药临床批件52个;获专利近300项;编制国

  家和军用标准20多项;出版学术专著170余部;发表学术论文5000余篇,其中在国际

  刊物上发表987余篇,合计影响因子超过3000,在Nature系列子刊连续发表论文15

  2、军科院及军科院二所与本公司及本公司前十名股东在产权、业务、资产、债权

  债务、人员等方面无关联关系,也没有其他可能或已经造成本公司及控股子公司对其利

  军科院二所将国家1类新药知母皂苷BⅡ原料药、胶囊、国家1类新药知母皂苷BII

  注射用原料药、注射液及相关保健品智参颗粒的相关专利(详见下表)在中国国内及中

  国以外其他国家和地区独占许可,及上述品种的研究资料和生产技术在中国国内及中国

  以外其他国家和地区独家转让给华素制药,双方联合申报以上各品种的临床研究批件、

  知母皂苷BII为传统中药来源的甾体皂苷类单体化合物,知母药材中含量高(5%以

  老年性痴呆是一种进行性精神功能退行性疾患,包括早老性痴呆(AD)和血管性痴呆

  (VD)等。痴呆发病率较高,据世界卫生组织统计,现在全球痴呆症患者总数约3560万,

  并且每年有约770万新增患者。2006年发表的《中国北京、西安、上海和成都地区痴呆

  亚型患病率的研究》报告表明,按照中国1999年人口年龄构成标化,55岁以上的中国人

  有310万AD患者和140万VD患者;65岁及以上的中国人痴呆患病率达到5.9%。预计到2025

  年我国60 岁以上老年人将达2.5亿,将有1009 万老年痴呆患者。抗痴呆药物在我国医

  院用药市场销售规模自2003 年以来一直稳步增长。2009年抗老年痴呆药物市场较上年

  增长了29.08%,销售规模达到了103.61亿元。随着人口老龄化,抗痴呆药物将成为一类

  目前抗痴呆药物主要为胆碱酯酶抑制剂和脑血液循环改善剂,存在临床治疗效果有

  限和毒副作用的问题。如AD一线治疗药物乙酰胆碱酶(AChE)抑制剂,多奈哌齐

  (donepezil)、加兰他敏(galantamine)及石杉碱甲(huperzine A)等,只能缓解早期病

  人的认知障碍,提供适度的症状改善作用,无法阻止病情的进展。如VD临床治疗药物尼

  莫地平、西比林,为调节细胞内钙水平、促进神经元再生、增加脑血流量的钙离子拮抗

  剂;都可喜、氢化麦角碱、萘呋胺酯等为增加脑血流量、改善脑细胞血氧供应、物质和

  能量代谢的脑循环促进剂药物等。学术界看好的针对Aβ的抗痴呆新药在临床试验中也

  N受体为目前抗痴呆药物研究中一个寄予厚望的新靶点。烟碱可以上调N受体的数

  量,改善学习记忆,但其为N受体激动剂,作为药物具有较严重的毒副作用,人们进行

  烟碱结构改造,正在研究开发选择性作用于中枢N受体的烟碱类抗痴呆药物(选择性N

  受体激动剂),如AstraZeneca 和Targacept联合开发的AZD3480(TC-1734)(IIb)、第

  一制药的neforacetam (III期)、SIBIA Neuro-Sciences 的SIB-1553A等。知母皂苷BⅡ为甾体皂苷类化合物,结构与烟碱类化合物完全不同,但其能显著上调N受体,其作

  用强度与烟碱类似,且具有良好的量效关系,由此可能找到作用于N受体的非烟碱类的

  国内外的研究及我们的药效学评价证实,知母皂苷BII口服可显著改善多种拟痴呆

  模型动物的学习记忆功能,其活性在某些方面优于临床一线治疗药物。其改善学习记忆

  功能的机理,一方面可显著上调胆碱能N及M受体;另一方面可扩张血管、改善血液流变

  性、改善脑缺血及其损伤;同时还可显著增强脑源性神经生长因子(BDNF)的表达、减

  根据我国中药、天然药物注册分类1的申报技术要求,知母皂苷BII胶囊剂已基本完

  成新药临床前研究,目前在补充部分药效学及安评的试验,预计2015年8月可申报新药

  临床研究。知母皂苷BII胶囊剂国内申报适应症为血管性痴呆(VD),根据已有研究结果

  和专利保护情况,适应症可扩展到早老性痴呆(AD)。据此,知母皂苷BII有望研究开发

  中药注射液是近年市场表现突出的品种类型,同时丹红注射液、银杏叶注射液、三

  七总皂苷注射液(血栓通、血塞通)等临床上也显示了对脑卒中、中风后遗症等的良好

  疗效。但其成分组成复杂,安全性备受关注。由于新药审评技术标准的提高,新的中药

  我们的研究表明,知母皂苷BII单体化合物可以扩张血管、增加脑血流量、改善脑

  循环、改善血液流变性,显著改善脑缺血及其损伤;同时还可显著增强脑源性神经生长

  因子(BDNF)的表达、减轻脑组织的炎性损伤及自由基氧化损伤等。知母皂苷BII安全

  性良好,小鼠静脉注射的LD50为6g/Kg,完全具备作为静脉注射液研究开发的条件。

  针对缺血性脑卒中病人溶栓以后到出院(一般14天左右)这一阶段,我们计划将知

  母皂苷BII静脉注射液开发为脑卒中治疗药物。目前已完成原料药纯化制备工艺研究、

  质量标准建立、杂质对照品制备、初步安评及药代研究方法的建立等工作,预计2016

  创新药物的研究开发周期长,风险大。在知母皂苷BII新药研发的同时,以中药知

  现代研究证实中药皂苷可以增加脑血流量、改善脑循环、改善血液流变性、改善脑

  缺血及其损伤;同时还可显著增强脑源性神经生长因子(BDNF)的表达、减轻脑组织的

  炎性损伤及自由基氧化损伤等。一些皂苷对正常动物、老年动物和学习记忆障碍模型动

  物学习记忆功能均有显著改善作用;对脑神经保护作用机制涉及钙通道拮抗作用、对谷

  氨酸和γ2氨基丁酸的影响、抗氧化作用、雌激素样作用、对一氧化氮及一氧化氮合酶

  的影响、抑制脑神经细胞凋亡、改善线粒体功能障碍等。根据传统中医理论、现代中药

  基础研究进展及临床用药经验,在我们已有研究基础上,确定了辅助改善记忆保健食品

  目前已完成制备工艺、质量标准的研究,并完成了中试样品的生产及封存。保健品

  的申报时间较短,预计2年内可以上市生产销售。同时,本品种也计划针对欧洲市场,

  国内外专利是创新药物研究开发的前提。该项目已就防治老年性痴呆的用途及新的

  甾体皂甙、分离制备方法、防治脑卒中的新用途、合成方法申报了4个系列的专利,目

  此项目受到国家新药创制重大专项(编号:2009ZX09102-106)、国家自然基金(编

  号:30070931、81274053)等资助,开展了原料药材、制备工艺、药代特性、作用机理

  甾体皂苷也是地奥心血康胶囊、心脑疏通、盾叶冠心宁等药物有效成分,这些同类

  结构药物的良好临床表现,也为该系列品种的临床有效性和成功开发上市增强了信心。

  急性毒性、大鼠长毒(6个月)、比格犬长毒(9个月)、生殖毒性、致突变及一般药

  已有研究结果表明,知母皂苷BII可用于早老性痴呆(AD)、血管性痴呆(VD)及脑

  卒中的预防和治疗,临床适用范围广,且在此3个应用领域均有系列专利保护。

  上述资产权属清晰,不存在抵押、质押或者其他第三人权利,不存在涉及有关资产

  根据具备证券从业资格的中瑞国际资产评估(北京)有限公司出具的中瑞评咨字

  【2015】080005258号《咨询报告》:经采用收益法对北京华素制药股份有限公司拟购买

  中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所拥有的28项专利技术独占许可

  使用权的市场价值进行了咨询评估,在咨询评估基准日2015年7月31日,中国人民解放

  军军事医学科学院放射与辐射医学研究所拥有的28项专利技术独占许可使用权市场价

  经与军科院二所友好协商,最终确定交易价格为陆仟万元人民币,华素制药将与军

  科院二所联合申报以上各品种的临床研究批件、新药证书和生产批件或保健食品证书。

  (3)根据军科院二所出具的《知母皂苷BII新药相关问题说明》,发表结论性意见

  如下:“我们认为知母皂苷本身不存在致命的技术问题。关键的血管性痴呆治疗药物模

  型的药效学实验已基本补充完成,目前正在进行其机制及相关药代研究,预计6个月后

  全部完成,可以重新申报新药临床研究,并有信心通过与CDE相关人员及评审专家的沟

  甲方同意将国家1类新药知母皂苷BⅡ原料药、胶囊、国家1类新药知母皂苷BII注射

  用原料药、注射液及相关保健品智参颗粒的相关专利在中国国内及中国以外其他国家和

  地区独占许可给乙方使用,并将上述品种的研究资料和生产技术在中国国内及中国以外

  其他国家和地区独家转让给乙方,甲、乙双方联合申报以上各品种的临床研究批件、新

  甲乙双方约定,本项目在中国国内和及中国以外其他国家和地区独家转让给乙方,

  转让经费总计人民币陆仟万元整(¥60,000,000.00),乙方依据合同规定按时向甲方的

  1、本合同签订后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币壹仟

  贰佰万元整(¥12,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放

  2、甲方获得知母皂苷BⅡ原料及胶囊申报临床受理件后十五日内,乙方以电子转账

  方式向甲方支付转让经费人民币贰佰万元整(¥2,000,000.00)。甲方收到该款项后十

  3、获得知母皂苷BⅡ原料及胶囊临床研究批件后十五日内,乙方以电子转账方式向

  甲方支付转让经费人民币伍佰万元整(¥5,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内

  向乙方提供中国人民解放军有偿服务收费专用票据,并将知母皂苷BⅡ原料药及胶囊的

  4、乙方开展知母皂苷BⅡ胶囊临床研究I期试验结束,取得结果良好,在提交临床

  研究II期试验申请后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币壹百万

  元整(¥1,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有偿

  5、乙方开展知母皂苷BⅡ胶囊临床研究II期试验结束,取得结果良好,在提交临床

  研究III期试验申请后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币贰百

  万元整(¥2,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有

  6、乙方知母皂苷BⅡ胶囊临床研究III期试验结束,取得结果良好,临床研究报告

  整理完成后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币叁百万元整

  (¥3,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有偿服务

  7、乙方完成知母皂苷BⅡ胶囊生产工艺验证并申报生产,获得受理通知后十五日内,

  乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币壹百万元整(¥1,000,000.00)。甲方

  8、知母皂苷BⅡ胶囊获得国家新药证书及生产批件后十五日内,乙方以电子转账方

  式向甲方支付转让经费人民币陆百万元整(¥6,000,000.00)。甲方收到该款项后十五

  9、合作协议签署后甲方即刻启动知母皂苷BⅡ注射用原料药和注射液的临床前研究

  方案制定,完成全部研究方案与计划制定,甲、乙双方确认后十五日内,乙方以电子转

  账方式向甲方支付转让经费人民币壹佰万元整(¥1,000,000.00)。甲方收到该款项后

  10、知母皂苷BII注射用原料药和注射液项目临床前研究经费预算为玖百万元整

  (¥9,000,000.00);甲方根据试验方案选定承担各模块研究的承担单位,由乙方直接

  支付给承担单位或委托研究机构;并由承担单位或委托研究机构向乙方提供正式发票。

  11、获得知母皂苷BⅡ注射用原料药和注射液申报临床受理件后十五日内,乙方以

  电子转账方式向甲方支付转让经费人民币壹佰万元整(¥1,000,000.00)。甲方收到该

  12、获得知母皂苷BⅡ注射用原料药和注射液临床研究批件后十五日内,乙方以电

  子转账方式向甲方支付转让经费人民币叁佰万元整(¥3,000,000.00)。甲方收到该款

  项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有偿服务收费专用票据,并将知母皂苷BⅡ注

  13、乙方开展知母皂苷BⅡ注射液临床研究I期试验结束,取得结果良好,在提交临

  床研究II期试验申请后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币壹百

  万元整(¥1,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有

  14、乙方开展知母皂苷BⅡ注射液临床研究II期试验结束,取得结果良好,在提交

  临床研究III期试验申请后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币

  贰百万元整(¥2,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放

  15、乙方知母皂苷BⅡ注射液临床研究III期试验结束,取得结果良好,临床研究报

  告整理完成后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币贰百万元整

  (¥2,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有偿服务

  16、乙方完成知母皂苷BⅡ注射用原料药和注射液生产工艺验证并申报生产,获得

  受理通知后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币壹百万元整

  (¥1,000,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有偿服务

  17、知母皂苷BⅡ注射用原料药和注射液获得国家新药证书及生产批件后十五日内,

  乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币陆百万元整(¥6,000,000.00)。甲方

  18、保健食品智参颗粒完成基础研究、实现中试规模(2万袋以上)生产,并得到

  合格产品后的十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付转让经费人民币伍拾万元整

  (¥500,000.00)。甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国人民解放军有偿服务收

  19、智参颗粒完成注册检验,正式提交保健食品注册申请后十五日内,乙方以电子

  转账方式向甲方支付转让经费伍拾万元整(¥500,000.00),甲方收到该款项后十五日

  20、智参颗粒获得国家保健食品证书后十五日内,乙方以电子转账方式向甲方支付

  转让经费壹佰万元整(¥1,000,000.00),甲方收到该款项后十五日内向乙方提供中国

  1、知母皂苷BⅡ原料药、胶囊、注射用原料药及注射液的国家新药临床批件的署名

  2、知母皂苷BⅡ原料药、胶囊、注射用原料药、注射液及智参颗粒国家新药证书或

  保健食品证书的署名权归甲乙双方共同所有,甲方署名第二,乙方署名第一。甲方持有

  3、知母皂苷BⅡ原料药、胶囊、注射用原料药、注射液及智参颗粒的国家新药生产

  4、双方可就本项目的研究成果共同申请国家、军队和地方级成果奖。若申请国家、

  军队、北京市的科技成果或奖励,甲方署名第一,乙方署名第二;若申请产业化有关的

  5、在经对方书面同意并不泄露机密的前提下,双方均可以发表与本项目研究成果

  6、双方可以单独或共同申请国家、军队和地方对本项目相关研究的资助。联合申

  请时,牵头申请方署名第一,另一方署名第二,申请过程中,无论单独或共同申请,甲

  乙双方均应互为对方提供便利条件,本合同生效后,所获得的专项资助甲乙双方按照需

  由于新药研发包括临床前研究、Ⅰ期至Ⅲ期临床研究、药监部门审批等阶段,导致

  新药研发周期长、投入大且不可预测的因素较多。同时,研发过程中很可能由于疗效不

  确定和安全性问题等多种原因导致研发失败或不能获得药监部门的审批,进而影响到公

  司前期投入的回收和经济效益的实现。基于上述情况,在合同条款的设置上,双方约定

  本次交易有利于公司聚焦主业,强化医药板块的核心地位,通过与军科院的密切合

  作,提升产品附加值,增厚产品储备,进一步完善医药研发、生产及销售体系,促进医

  药业务持续、快速、健康的发展。本次交易对公司当期财务状况和经营情况不会产生影

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